引言

• 聚焦晚期和转移性前列腺癌，包括转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
• 早期疾病管理见ESMO局部和局部区域前列腺癌CPG

诊断、病理和分子生物学

• 转移性前列腺癌的相关细节见补充材料第1部分
• 推荐意见
  • mCSPC在先前放疗组织活检或纯神经内分泌前列腺癌（NEPC）情况下，不推荐Gleason评分报告
  • 筛状和导管内成分可视为Gleason模式4且具侵袭性
  • 报告一般应遵循国际癌症报告协作组和世界卫生组织建议
  • 不推荐对转移灶（淋巴结和远处）进行分级
  • mCSPC患者推荐进行胚系检测
    • 推荐包含癌症易感基因的面板，如BRCA1、BRCA2、错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）和HOXB13
    • 也可推荐包含其他中度风险基因的面板，如ATM、CHEK2和PALB2，其他基因可根据个人和家族史添加
  • mCRPC生物标志物检测建议见“mCRPC管理”部分

分期和风险评估

• 前列腺癌分期信息见ESMO局部和局部区域前列腺癌CPG
• mCSPC风险评估细节见补充材料第2部分
• 推荐意见：评估患者时可推荐预后分类，但需认识到其作为治疗选择工具并不完美

mCSPC管理

初发mCSPC管理

• 传统治疗为雄激素剥夺疗法（ADT）至进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），现范式改变，ADT仍是基础，所有mCSPC患者考虑联合ADT使用其他药物，如雄激素受体通路抑制剂（ARPIs），除非有严重禁忌合并症
• 多项III期研究显示阿比特龙、阿帕鲁胺、达罗他胺和恩扎鲁胺联合ADT可改善无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等
• ADT联合6周期多西他赛化疗（ChT）可延长初发mCSPC患者OS，但鉴于三联系统治疗（ADT - 多西他赛 - ARPI）的OS获益，除非无ARPI可用，否则一般不再使用多西他赛双联疗法
• 多项随机试验评估了ADT - 多西他赛 - ARPI，显示其在OS等方面有获益，高转移负荷患者获益更大
• 目前无前瞻性随机研究比较ADT - 多西他赛 - ARPI与ADT - ARPI，至少初发mCSPC高容量疾病且适合治疗并同意的患者可考虑双联（ADT - ARPI）或三联方案（ADT、6周期多西他赛和ARPI）
• 多西他赛推荐治疗6周期，ARPI持续至疾病进展或不可接受毒性
• 虽有兴趣缩短治疗持续时间以改善生活质量，但目前视为实验性，将在务实临床试验中前瞻性研究
• mCSPC患者应强烈考虑维持骨骼健康，但随机试验显示强化每月使用唑来膦酸预防骨骼相关事件（SREs）无获益，无地诺单抗相关数据
• 原发肿瘤治疗：三项III期随机试验比较了全身治疗单独或联合放疗（RT）治疗mCSPC原发肿瘤，总体显示联合治疗改善PFS但未改善OS，在STAMPEDE预先指定亚组分析中，前列腺RT仅在低容量疾病中与OS获益相关，PEACE - 1研究中，低容量疾病患者ADT - 多西他赛 - RT或ADT - 多西他赛 - 阿比特龙 - RT与标准治疗（SoC）相比改善了影像学PFS但未改善OS，总体人群中，前列腺RT改善了CRPC无进展生存期并延迟了严重泌尿生殖（GU）事件发生时间
• 推荐意见
  • 初发低容量（常规影像）mCSPC患者强烈推荐ADT - ARPI，推荐方案有ADT - 阿比特龙、ADT - 阿帕鲁胺、ADT - 恩扎鲁胺、ADT - 达罗他胺
  • 初发低容量mCSPC适合多西他赛ChT的患者可考虑ADT - 多西他赛 - ARPI，方案有ADT - 多西他赛 - 阿比特龙、ADT - 多西他赛 - 达罗他胺、ADT - 多西他赛 - 恩扎鲁胺
  • 初发高容量mCSPC适合多西他赛ChT的患者推荐ADT - 多西他赛 - ARPI，推荐方案有ADT - 多西他赛 - 阿比特龙、ADT - 多西他赛 - 达罗他胺、ADT - 多西他赛 - 恩扎鲁胺
  • 初发高容量疾病不适合多西他赛的患者推荐ADT - ARPI，推荐方案有ADT - 阿比特龙、ADT - 阿帕鲁胺、ADT - 恩扎鲁胺、ADT - 达罗他胺
  • 初发低容量mCSPC患者推荐原发肿瘤RT联合全身治疗，初发高容量mCSPC患者也可推荐，因其对严重GU症状有预防作用，接受ADT - 多西他赛 - ARPI的患者，前列腺RT应在多西他赛治疗完成后开始
  • 初发mCSPC全身治疗推荐持续时间：多西他赛6周期，ARPI至疾病进展，ADT终身，应根据反应、合并症和耐受性个体化讨论
  • mCSPC不推荐每月使用唑来膦酸或地诺单抗
  • mCSPC一般不推荐ADT - 多西他赛，若无ARPI可用，适合的初发mCSPC患者推荐ADT - 多西他赛
  • ADT单药治疗一般不推荐，仅用于预期寿命短的不适合患者

局部治疗后复发mCSPC管理

• 先前治疗的局限性前列腺癌复发的全身治疗复杂，许多患者为寡转移或“低容量”疾病，预后良好，目前尚不清楚何时使用全身治疗、转移灶局部治疗、两者结合或均不使用
• 在仅基于前列腺特异性膜抗原（PSMA） - 正电子发射断层扫描（PET） - 计算机断层扫描（CT）成像定义的晚期、缓慢复发患者中，还存在导航PET检测转移灶与常规成像（CT和骨扫描）结果关系的额外复杂性
• 评估阿帕鲁胺和恩扎鲁胺的III期试验亚组分析报告了异时性和低容量mCSPC患者的OS获益，该人群中ADT单独加用多西他赛似乎无获益
• 高转移容量复发mCSPC患者可能需要长期ADT，预后与高容量同步疾病患者相似，可从ADT - ARPI治疗中获益，适合多西他赛治疗的患者可考虑ADT - 多西他赛 - ARPI
• 含ARPI的联合治疗患者间歇性治疗正在临床研究中评估
• 推荐意见
  • 异时性低容量mCSPC患者大多推荐ADT - ARPI，推荐方案有ADT - 阿帕鲁胺、ADT - 恩扎鲁胺、ADT - 达罗他胺，治疗决策应权衡预期寿命和合并症
  • 异时性低容量mCSPC患者不推荐多西他赛
  • 异时性高容量mCSPC患者推荐ADT - ARPI，推荐方案有ADT - 阿帕鲁胺、ADT - 恩扎鲁胺、ADT - 达罗他胺，也可推荐ADT - 多西他赛 - ARPI，推荐方案有ADT - 多西他赛 - 达罗他胺、ADT - 多西他赛 - 恩扎鲁胺

mCSPC转移灶导向治疗

• 随着下一代成像（NGI）的增加，许多mCSPC患者被诊断为寡转移，转移灶导向治疗（通常为立体定向体部RT）越来越多地用于该患者群体，以延迟疾病进展并可能提高生存率
• 在异时性寡复发性情况下有获益证据，但无III期试验证据，两项随机II期研究（STOMP和ORIOLE）报告转移灶导向治疗与观察和延迟ADT相比改善了基于PSA的PFS和ADT时间，II期EXTEND试验也显示转移灶导向治疗加间歇性激素治疗与单独间歇性激素治疗相比改善了基于PSA的PFS和性腺功能正常PFS，II期RADIOSA试验中，转移灶导向治疗加6个月ADT将临床PFS延长至32.2个月，而单独转移灶导向治疗为15.1个月
• 正在进行的随机III期临床试验有望为初发和异时性mCSPC的转移灶导向治疗提供确凿证据
• 推荐意见：转移灶导向治疗仍为研究性，但可作为寡转移mCSPC患者的选择以延迟疾病进展，尤其是在寡复发性情况下有更多支持数据

nmCRPC管理

• CRPC定义为ADT期间血清睾酮处于去势水平（<0.50 ng/ml）时疾病进展，nmCRPC定义为常规成像（骨闪烁扫描和CT扫描）无转移（M0）
• 进展为临床转移或死亡的风险与Gleason评分和PSA倍增时间相关，PSA倍增时间<10个月与更差结局相关，近期临床试验以此定义高危nmCRPC
• 三项III期研究将nmCRPC患者随机分组，接受ADT加阿帕鲁胺、达罗他胺或恩扎鲁胺与ADT - 安慰剂治疗至常规成像（骨扫描和腹部及胸部CT或磁共振成像（MRI））出现转移，研究报告结果相似，阿帕鲁胺、达罗他胺和恩扎鲁胺显著改善了无转移生存期（MFS）主要终点，最终分析显示与安慰剂相比OS显著改善
• NGI的引入影响了nmCRPC管理，PSMA - PET - CT检测疾病范围更优，常导致分期上调
• 推荐意见
  • NGI（如PSMA - PET）在nmCRPC中为可选
  • 高危nmCRPC（PSA倍增时间<10个月且预期寿命>5年）患者若之前未使用过，推荐ADT - 阿帕鲁胺、ADT - 达罗他胺或ADT - 恩扎鲁胺

mCRPC管理

转移性CRPC生物标志物检测

• 相关细节见补充材料第3部分
• 推荐所有CRPC患者进行BRCA1、BRCA2、CDK12和PALB2（至少）基因组检测，理想在mCRPC首次治疗前
• 未进行过的mCRPC患者可进行胚系检测
• 推荐ARPI治疗后所有mCRPC患者进行错配修复缺陷（dMMR）检测
• 生化与放射学或临床特征不一致时可考虑再次活检

无已知基因改变的mCRPC管理

• 比卡鲁胺和低剂量皮质类固醇在mCRPC中有抗癌活性（PSA和症状反应），但无OS获益
• 多西他赛是首个在mCRPC中显示改善OS的药物，TAX 327试验和SWOG - 9916试验显示多西他赛联合泼尼松或雌莫司汀 - 泼尼松可改善OS，但增加了骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少症等不良反应风险，2周一次50mg/m²给药方案至少与3周一次方案同样有效，且3 - 4级不良事件减少，可在特定患者中考虑
• 既往接受过多西他赛的mCRPC患者，卡巴他赛与米托蒽醌相比改善了OS，但增加了骨髓抑制和腹泻风险，降低剂量至20mg/m²可减少发热性中性粒细胞减少症且不影响OS，2周一次16mg/m²给药方案可降低老年患者高等级中性粒细胞减少症发生率
• 阿比特龙 - 泼尼松、恩扎鲁胺在既往接受过多西他赛的mCRPC患者中与安慰剂相比改善了OS
• 镭 - 223在进行性骨为主、有症状的mCRPC患者中与安慰剂相比显著增加了OS和首次SRE时间，不良反应包括血小板减少症和腹泻
• VISION试验中，既往接受过≥1种ARPI和1 - 2种紫杉烷方案且镓 - 68标记PSMA - PET有一个或多个PSMA阳性病灶且无PSMA阴性病灶的mCRPC患者，接受镥 - 177 PSMA - 617联合最佳SoC治疗与最佳SoC单独治疗相比，PFS和OS显著延长，常见不良反应包括疲劳、口干、恶心、贫血和血小板减少症
• 治疗排序和联合治疗：无随机试验直接比较ARPI与多西他赛，治疗决策应考虑临床因素、症状、合并症、患者偏好和潜在不良反应，多西他赛在ARPI治疗后的有效性仅在回顾性分析中研究，提示活性至少部分维持，阿比特龙和恩扎鲁胺之间存在交叉耐药性，目前无阿帕鲁胺或达罗他胺在其他ARPI后排序的相关数据
• 推荐意见：寡转移mCRPC患者中，转移灶导向治疗联合一线ARPI可推荐用于延迟生化和临床进展，快速进展患者尤其是血清PSA低或不升高或PET - CT上PSMA阴性进展情况下，可推荐活检检查是否有组织学转变为NEPC
• 骨转移患者：推荐所有骨转移患者同时使用骨保护剂（BPA，地诺单抗或唑来膦酸）
• 无HRR改变且未接受过ARPI患者：阿比特龙或恩杂鲁胺，基于rPFS、OS和QoL获益选择，依据可及性和患者适用性决定；身体状况良好且未用过多西他赛患者推荐多西他赛；用过多西他赛的身体状况良好患者推荐卡巴他赛；部分患者可考虑ARPI - PARPi组合
• 骨转移为主且未接受过ARPI患者：无已知内脏转移且用过多西他赛或不耐受患者，推荐²²³Ra联合BPA；有内脏或淋巴结转移患者不推荐²²³Ra单药；可考虑恩杂鲁胺 - ²²³Ra联合BPA
• 无HRR改变且接受过ARPI患者：多西他赛和¹⁷⁷Lu - PSMA - 617为主要选择；²²³Ra在该情况未在随机试验评估；ARPI - ²²³Ra或ARPI - PARPi组合数据不足；无其他可用治疗时，身体状况良好患者多西他赛优于二线ARPI；有PSMA阳性病灶且不适合多西他赛患者推荐¹⁷⁷Lu - PSMA - 617
• 无HRR改变且用过多西他赛 - ARPI患者：PSMA - PET有一个或多个PSMA阳性病灶且无PSMA阴性病灶患者推荐¹⁷⁷Lu - PSMA - 617；PSMA摄取强烈且与其他影像学无不匹配情况也推荐；推荐卡巴他赛；PSMA与其他影像学不匹配和/或PSMA低表达（如肝转移）也推荐
• 老年mCRPC患者：多西他赛可考虑50mg/m²，每2周一次

mCRPC无ARPI治疗史

• 阿比特龙或恩杂鲁胺，基于rPFS、OS和QoL获益选择，依据可及性和患者适用性决定
• 特殊情况考虑阿比特龙 - PARPi、恩杂鲁胺 - PARPi、阿比特龙 - ²²³Ra或恩杂鲁胺 - ²²³Ra；有侵袭性变异临床特征或神经内分泌分化患者，卡铂 - 卡巴他赛可作为选择

mCRPC有ARPI治疗史

• 多西他赛和¹⁷⁷Lu - PSMA - 617为主要选择；²²³Ra在该情况未在随机试验评估；ARPI - ²²³Ra或ARPI - PARPi组合数据不足

放射性同位素再挑战

• ¹⁷⁷Lu - PSMA - 617标准剂量方案为6次剂量（7.4 GBq），每6周一次；疾病控制和QoL良好患者可再挑战，部分患者有PSA反应且无额外毒性

侵袭性mCRPC变异管理

• 进展迅速患者，尤其血清PSA低或不升高、PET - CT上PSMA阴性进展，建议活检检查是否转变为神经内分泌前列腺癌（NEPC）
• 有或无NEPC组织学特征的侵袭性变异前列腺癌患者，建议铂类化疗（铂 - 依托泊苷 ± 免疫治疗或铂 - 紫杉烷）

分子定义的mCRPC亚组管理

BRCA改变的mCRPC治疗

• PROfound试验中，奥拉帕尼对比二线ARPI，延长BRCA改变患者OS；TRITON3研究中，鲁卡帕尼对比多西他赛或二线ARPI，延长rPFS；主要毒性为血液学AE和恶心
• 三项随机III期试验显示，ARPI联合PARPi一线治疗BRCA改变mCRPC患者，较ARPI单药改善结局；回顾性分析提示铂类化疗在BRCA突变前列腺癌有潜在获益
• 所有骨转移患者推荐同时使用BPA
• 未接受过ARPI患者，推荐恩杂鲁胺 - 他拉唑帕尼、阿比特龙 - 尼拉帕尼或阿比特龙 - 奥拉帕尼
• 接受过ARPI患者，推荐奥拉帕尼或鲁卡帕尼；优先选择PARPi，无PARPi时可考虑铂类化疗

非BRCA改变患者的PARPi

• MAGNITUDE试验亚组分析，阿比特龙 - 尼拉帕尼对比阿比特龙 - 安慰剂有rPFS获益趋势；TALAPRO - 2试验，恩杂鲁胺 - 他拉唑帕尼对比恩杂鲁胺 - 安慰剂降低非BRCA HRR基因改变患者影像学进展或死亡风险，但OS无差异
• FDA分析显示，除BRCA改变，CDK12和PALB2改变患者PARPi获益最大；CHEK2或ATM改变患者未显示获益；罕见HRR改变数据不足

其他分子定义亚组治疗

• 相关信息见补充材料
• 所有骨转移患者推荐同时使用BPA
• PALB2改变患者推荐PARPi（单药或联合ARPI）
• CDK12改变患者可考虑ARPI - PARPi
• 大多数CHEK2或ATM改变患者不推荐PARPi
• dMMR患者推荐程序性细胞死亡蛋白1或程序性死亡配体1抑制剂，治疗应尽早开始
• AR改变患者治疗同无改变患者
• 抑癌基因缺失患者治疗同无缺失患者，因疾病侵袭性强，建议密切监测

mCRPC的转移导向治疗

• ARTO研究显示，寡转移mCRPC患者，立体定向体部放疗联合阿比特龙改善生化反应率和PFS
• 部分寡转移mCRPC患者，推荐转移导向治疗联合一线ARPI以延迟生化和临床进展

支持治疗、随访、长期影响和生存情况

mCSPC支持治疗

• 接受雄激素剥夺治疗（ADT）患者应进行有氧运动和抗阻运动结合的运动疗法，至少监督12周，之后可自行锻炼
• 接受ADT患者，尤其有额外风险因素者，可通过双能X线吸收法扫描评估骨密度，12 - 18个月后可重复评估
• 低骨密度或有骨质疏松性骨折史患者推荐双膦酸盐或地诺单抗
• 推荐每日钙摄入700 - 1200mg，首选饮食摄入，维持血清维生素D水平 > 50nmol/l；> 50岁患者推荐维生素D补充剂（800 IU/天）
• 所有接受ADT患者应监测心血管健康，尤其有心血管疾病史患者；高心血管风险患者开始ADT时应转诊至心脏病专家

mCSPC随访

• mCSPC患者6个月后，推荐每3 - 6个月进行临床评估、PSA检测、血常规和可能的影像学检查（PSA可检测且反应不佳、检测特定药物副作用或脆弱患者可增加频率）
• 影像学检查（骨扫描和CT扫描）频率与PSA检测相同或6个月时进行一次，PSA升高或临床进展时重复检查
• 推荐血清睾酮评估以评价ADT有效性和检测去势抵抗（如PSA升高时）
• 推荐PSA水平评估以评价治疗反应和疾病进展

mCRPC支持治疗、症状治疗和姑息治疗

• 开始BPA治疗前和治疗期间推荐维生素D和钙补充，治疗期间监测血清钙
• 开始BPA治疗前推荐牙科评估，计划进行侵入性牙科干预时至少间歇停用BPA；牙科手术时推荐围手术期抗生素
• 2 - 3年后应评估BPA治疗，考虑下颌骨坏死累积风险
• 推荐单次外照射放疗缓解无并发症的疼痛性骨转移
• 临床怀疑转移性脊髓压迫（MSCC）患者应尽快（24小时内）在有合适成像设备的中心进行全脊柱MRI检查
• 单部位MSCC、截瘫 < 48小时且预期寿命 ≥ 3个月患者，推荐紧急减压手术联合放疗；无手术条件时推荐紧急放疗；出现症状时推荐大剂量类固醇
• 推荐优化膀胱功能以支持生活质量
• 所有老年（≥ 65岁）患者开始全身治疗前可进行老年筛查和/或老年评估
• 使用紫杉烷（多西他赛和卡巴他赛）时，尤其老年或虚弱患者，推荐预防性使用粒细胞集落刺激因子预防发热性中性粒细胞减少症

mCRPC随访

• 推荐每3 - 6个月进行临床监测、PSA测量和影像学检查（必要时增加频率）

医学研究及医生利益相关情况

医生利益相关情况

• K. Fizazi：有来自Bayer的写作报酬、Roche的专家证词报酬，AstraZeneca的机构研究资助，多个公司的差旅费用，曾担任西班牙肿瘤学会董事会成员，西班牙泌尿生殖肿瘤组董事会成员及主席
• GG：有来自多个公司的个人差旅费用、机构咨询费及演讲费
• NDJ：有多个公司的个人咨询费、演讲费、机构专家证词费及研究资助
• RK：有多个公司的机构咨询费、演讲费、研究资助，担任多个组织领导角色
• RSM：有多个公司的个人咨询费、演讲费、机构研究费
• NM：有多个公司的个人咨询费、演讲费、资助，机构咨询费、演讲费、研究资助等，担任非报酬性角色
• CP：有Telix的个人数据监测委员会报酬，Janssen和Novartis的机构咨询费
• RMRP：有多个公司的个人演讲费和专家证词费
• MAR：有Neo - Genomics的科学咨询委员会报酬，Owkin和Verintas Therapeutics的个人股票，担任非报酬性研究角色
• FS：有多个公司的个人咨询费、机构研究费，担任非报酬性角色
• CS：有多个公司的个人咨询费、股票，机构许可费和研究资助
• DT：有多个公司的个人咨询费、演讲费和机构研究资助
• BT：有多个公司的个人咨询费、演讲费、专家证词费，担任非报酬性组织角色
• ACT：有多个公司的个人演讲费、编辑角色报酬，机构演讲费、研究资助，担任非报酬性角色
• JW：有Janssen和Telix的机构咨询费，多个公司的机构演讲费、资助，担任非报酬性领导角色
• TZ：有多个组织的个人演讲费、差旅费用，机构咨询费、演讲费、研究资助，担任非报酬性多个角色
• SG：有多个公司的个人咨询费、演讲费、差旅资助，专利，机构咨询费、演讲费、资助，担任非报酬性咨询和其他活动角色

医学研究引用

• 涉及前列腺癌放疗、治疗药物、寡转移治疗、非转移去势抵抗性前列腺癌治疗、PSMA - PET应用、激素难治性前列腺癌治疗、化疗药物对比等多方面研究